La historia gira en torno a los padres fundadores de los Estados Unidos, como George Washington y Thomas Jefferson, y a las experiencias vividas por Alexander Hamilton a lo largo de su vida, en la que se codeó con personajes históricos como Aaron Burr y John Laurens. A través de este musical en clave de hip hop, se puede ver cómo Hamilton fue un huérfano en el Caribe, un inmigrante en Nueva York que consiguió hacerse un hueco en el ejército personal de George Washington, ser elegido por el presidente como Secretario del Tesoro de los Estados Unidos, y convertirse en uno de los padres de la política económica norteamericana.

Durante unas vacaciones de Navidad, los jóvenes Troy y Gabriella (dos adolescentes en principo con pocas cosas en común) se conocen. Ambos descubren su interés mutuo por la música durante un concurso de karaoke, y deciden presentarse al casting del musical del instituto.